聽趙鎧院士講講疫苗的“三生三世”
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聽趙鎧院士講講疫苗的“三生三世”

時間:2017-5-18 作者:hengyeoffice 分享到:
中國工程院院士,醫學病毒學專家,北京生物制品研究所研究員。半個多世紀以來,趙鎧院士致力于病毒疫苗的研究開發,先后主持研發成功新型天花疫苗、風疹減毒活疫苗、血源性乙肝疫苗,合作研發了重組痘苗病毒乙肝疫苗,后又成功地從美國引進重組酵母乙肝疫苗工業化生產技術。他的努力為防控相關病毒性傳染病做出了重大貢獻。

歷史上,天花、麻疹、白喉、猩紅熱、鼠疫、霍亂、乙肝等都曾橫行一時,殘忍地奪去了無數人的生命。為了戰勝各種病毒,全球各個角落的科學家們上下求索,用疫苗將人類從病毒的魔爪中救了出來。?那么,疫苗在中國又經歷了怎樣的發展軌跡?我國疫苗真的像山東疫苗事件暴發時,輿論所認知的那樣不堪嗎?要達到國際最先進水平,我國疫苗還要走多遠??為此,我們特邀著名醫學病毒學專家、中國工程院院士趙鎧,請他以親身經歷,講述我國疫苗發展歷程中那些鮮為人知的故事。

聽趙鎧院士講講疫苗的“三生三世”
著名醫學病毒學專家、中國工程院院士趙鎧

天花疫苗我國領先了世界30余年

從1921年開始,我國就開始使用牛體培養、繁殖病毒,制備牛痘苗。之后的40余年,這種制備工藝一直是主流。
20世紀50年代,趙鎧就發現牛痘苗有三大缺陷:
1.?這種生產工藝需要大量牛犢。當時,牛還是重要的農業畜力,這等于是對生產力的削弱。
2.?牛痘生產需要繁重的體力勞動,牛首先要進行一兩個月的檢疫,然后進入生產車間進行清洗、刮毛、放置手術臺接種等。這些勞動只有年輕小伙子才能勝任。
3.?生產時會有細菌比如溶血的致病菌混入。
幸運的是,當時細胞培養模式已初現端倪。于是,趙鎧便積極查找資料,嘗試用雞胚培養痘苗,并于1959年立項研究天花疫苗的細胞培養方式。
趙鎧帶領課題組將牛痘苗病毒在雞胚細胞適應傳代2~3代后用于制備疫苗。動物實驗證明,其有良好的免疫原性和保存穩定性;臨床觀察表明接種反應溫和,免疫效果與牛痘苗相當。
1965年,用于預防天花的新型細胞培養痘苗正式宣告研發成功,并進入試生產環節;后于1969年獲得審批。該技術的優勢在于,痘苗質量顯著提高,種痘反應明顯減輕,不僅疫苗不含雜菌(無菌疫苗),還省去了繁重的體力勞動,大大降低了生產成本。當時趙鎧的同事還編了一段快板,名字就叫《兩百個雞胚一頭牛》。
在當時,趙鎧并沒有覺得這有多了不起。2001年“9·11”恐怖襲擊事件發生之后,炭疽暴發,世界衛生組織為防生物恐怖,召開天花疫苗規程參訂會議,要求各國作為戰略儲備恢復天花疫苗生產。趙鎧應邀參會時才知道,除巴西用的是雞胚疫苗外,其余大多數國家還都是牛痘疫苗,而中國早在30多年前就已經廣泛使用這項技術了。

風疹疫苗 為新生兒健康護航

過去,風疹在我國廣泛傳播,孕婦一旦感染,可使胎兒出現先天性風疹綜合征并導致死亡、早產、流產及出生后各種先天性缺陷。
然而,當時國內對這方面的研究還是一片空白。趙鎧團隊經過5年的“死磕”,終于成功獲得了風疹病毒減毒株——BRD-2株。臨床觀察證明,以BRD-2減毒株制備的風疹疫苗免疫性良好、反應性低且無傳播性。1990年首次在國內選育了風疹病毒減毒株,并制成凍干疫苗,其質量達到國際同類制品中的先進水平。

乙肝疫苗 我國甩掉了高流行區的帽子

1992年,我國乙肝攜帶率為9.75%。根據世界衛生組織標準,大于8%為高流行區,2%~8%為中等流行區,低于2%為低流行區。我國明顯屬于高流行區。

血源疫苗只是過渡性產品

為了盡快控制乙肝的傳播,“六五”期間(1981~1985年),國家將血源乙肝疫苗的研究及中間試驗列為國家科技攻關重點項目,并要求必須在5年內拿出成果。這一重任又落在趙鎧肩頭。他帶領團隊以高滴度乙肝表面抗原血漿為原料,采用多次區帶超速離心、超濾濃縮結合胃酶消化的綜合純化技術、多步驟滅活的大規模生產工藝流程。
在國家檢定所制定的質量控制方法和標準的指導下,研制的疫苗安全有效,并未發現與接種疫苗有關的感染病例,且母嬰傳播的阻斷率可達到87%,達到國際同類產品標準。1985年,該產品通過了國家鑒定、驗收與推廣應用。
同時,趙鎧也敏銳地意識到,血源疫苗只是一個過渡性的產品。首先,原料為乙肝表面抗原攜帶者的血漿,在采集、運輸、存儲等流程中稍有疏忽,極易出現污染。
其次,由于帶陽性病毒抗原,所以必須多步驟存化、滅活,抗原容易受影響。第三,隨著疫苗的有效應用,陽性病毒抗原攜帶者會越來越少,生產疫苗所需的血源也就越來越少。

基因工程乙肝疫苗研制項目立項

對比了血源疫苗的缺陷,基因工程疫苗才是今后的突破方向。為此,國家同時啟動了三條線:
1.?重組酵母乙肝疫苗研發。
2.?重組CHO細胞表達的乙肝表面抗原研發。
3.?重組痘苗病毒乙肝疫苗研發。
遺憾的是,第一條線因主要研發人員出國而中止,剩下的兩條線雖然成功擁有了自主知識產權,但無法實現規模化、工業化生產。
為解決這一問題,20世紀90年代初,趙鎧從美國引進重組酵母乙肝疫苗模塊化、工業化生產技術,使得每條生產線能生產3000萬支疫苗。根據新藥評估數據,重組酵母乙肝疫苗對母嬰傳播的阻斷率高達87%,而重組痘苗和重組CHO的阻斷率分別為76%和78%。
這個疫苗對于大幅降低我國兒童乙肝病毒攜帶率功不可沒。2006年,我國乙肝攜帶率從1992年的9.75%降至7.18%,終于從高流行區進入中等流行區。預計到2020年,30歲以下的攜帶率將有望低于2%。

2010年 我國疫苗國際化的關鍵年

“疫苗的質量標準,主要反映在我們國家的藥典上。”據趙鎧介紹,2010年修訂的中國藥典里,疫苗的標準已經與歐盟的標準接軌。“在有些方面,中國的標準比國際還高。比如抗生素殘留量和DNA殘留量,我們要求這兩個量低于國際要求。另外,有的進口疫苗因為達不到我國標準而退市。”
“我們生產疫苗要達到高標準,那么必須遵守GMP(《藥品生產質量管理規范》)。2010年修訂的GMP也是跟國際接軌的。舉個例子,生產環境要求潔凈度,不應該含有細菌,空氣的粒子含有多少都是有規定的。各個企業為了達到這個標準,都投入了資金來進行設備改進,要通過GMP論證以后才能允許企業進行疫苗的生產。所以我總是說,疫苗的質量、疫苗的國際化,2010年是一個關鍵年。”
2011年,世界衛生組織宣布中國疫苗監管體系通過評估,涉及疫苗從研發到應用的各個環節。這意味著中國疫苗的安全性、有效性是有保障的,也標志著疫苗生產企業可申請疫苗產品的預認證,參與進入國際市場。
比如2013年中國生物技術股份有限公司所屬的成都生物制品研究所生產的乙型腦炎減毒活疫苗,通過世界衛生組織預認證,進入聯合國兒童基金會采購名單。其他的還有流感疫苗,以及正在申請的世界衛生組織產品預認證的一些疫苗。

未來 中國疫苗發展水平及國際趨勢

近幾年的疫苗事件,讓公眾對我國疫苗的安全問題存在信任危機。那么,我國的疫苗發展水平在國際上究竟處于何種地位?未來,疫苗的國際發展趨勢又是怎樣的呢?
我國疫苗PK國外疫苗:“有先有后”
從數量上講,我們是一個疫苗生產大國,現在可以生產40余種疫苗,可預防30種傳染病。
而談及我國疫苗的研發情況,趙鎧用“有先有后”作為總結。近幾年,我國在國際上率先研發并上市了幾種疫苗:2009年的甲流疫苗,2011年的戊型肝炎疫苗,2015年脊髓灰質炎疫苗(Sabin株),再就是近期的EV71滅活疫苗。
同時,在國際上有幾種疫苗研究成功了,比如人乳頭瘤病毒疫苗(可用于預防宮頸癌)、帶狀皰疹疫苗、基因重配的輪狀病毒疫苗,還有兒童的13價肺炎球菌結合疫苗。這些疫苗我們國家的研究機構正在進行臨床研究,所以在新疫苗起步上,中國跟國際相比,是有先有后。

未來的疫苗長啥樣?

“未來疫苗的發展方向,就是加強開發聯合疫苗。”趙院士介紹說,所謂聯合疫苗,就是接種一針可以預防幾種傳染病。比如我們現在國內的百白破聯合疫苗,就是預防百日咳-白喉-破傷風的聯合疫苗,接種一種疫苗可以預防3種疾病。還有麻疹、風疹、腮腺炎聯合疫苗,國際上現在已經開發到四聯疫苗、五聯疫苗甚至六聯疫苗。
比如國際上用以百白破為基礎的聯合疫苗,可以加上乙肝,或者加上流感嗜血桿菌疫苗,或者加上脊髓灰質炎疫苗等,現在已經有六聯的疫苗上市使用了,所以這個方面應該是一個發展趨勢。“通過發展聯合疫苗來減少接種針次,是一種重要途徑。”
誠然,為疾病預防求索永無止境。“踏平坎坷成大道,斗罷艱險又出發。”這句膾炙人口的歌詞,或許就是像趙鎧院士這樣的疫苗科學家、病毒斗士的真實寫照。
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